Molekulare Regulation hepatobiliärer Transportsysteme durch Gallensäure

Abstract

Die adaptive Überexpression von Gallensäuretransportsystemen stellt einen wichtigen mechanismus zum Schutz der Leber vor der Anhäufung potentiell toxischer Gallensäuren bei Cholestase dar. Um einblicke in die molekularen Regulationsmechanismen dieser Transportsysteme während Cholestase und deren mögliche Auswirkungen (Induktion basolateraler oder auch alternativer renaler Auscheidewege) zu erhalten, wurden normale Mäuse und Knockautomäuse für den nukleären Gallensäurenrezeptor FXR (FXR +/+ und FXR -/- Mäuse) eine Woche lang entweder mit 1% toxischer Cholsäure (CA) oder 15 nicht-toxischer (auch therapeutisch eingesetzter) Ursodeoxycholsäure (UDCA) gefüttert und die Auswirkungen auf die Transportexpression in Leber und Niere (im speziellen auf die Multidrug Resistance-Related/Associated Proteine Mrp2 und Mrp3) untersucht. Weiters wurde die Rolle des Transkriptionsfaktors und nukleären Gallensäurenrezeptors FXR in der Vermittlung dieser Effekte untersucht. Mit Hilfe der quantitativen Reverse Transkriptions-Polymerasekettenreaktion wurden die Veränderungen der Mrp2 und Mrp3 Expression auf mRNA Ebene, mit Hilfe des Western Blottings auf Protein-Expression, sowie der renalen Mrp2 mRNA und Protein-Expression im proximalen Nierentubulus. Mrp3 war in der Niere auf Proteinebene unter keiner der experimentellen Bedingungen nachweisbar. Diese Ergebnisse zeigen, dass Gallensäuren in der Lage sind, Cholestase-assoziierte adaptive und hepatoprotektive Transporterveränderungen in Leber und Niere zu induzieren. Die Induktion basolateraler und renaler Ausscheidewege durch nicht-toxische UDCA könnte einen wichtigen Ansatzpunkt für die Therapie cholestatischer Lebererkrankungen darstellen.

Date of Award	2002
Original language	German (Austria)
Awarding Institution	Medical University Graz
Supervisor	Günter Josef Krejs (Supervisor) & Michael Trauner (Supervisor)